Антагонисты нмда рецепторов

Антагонисты нмда рецепторов

Антагонисты NMDA-рецепторов уменьшают поток ионов Са2+ в клетки через агонист-зависимые кальциевые каналы . Они были первыми нейропротективными препаратами , которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны ишемической полутени [ Choi D.W. 1990 , Park C.K., Nehls D.G. 1988 ].

Блокада рецепторов может осуществляться конкурентными и неконкурентными антагонистами.

Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов ( APH , CPP , CGS-19755 и MDL 100 , MDL 453 ) прямо блокируют глутамат-распознающий NMDA-рецепторный сайт [ Warkins J.C., Olverman H.J. 1987 ]. В экспериментах с острой фокальной ишемией мозга эффект этих препаратов выражался в достоверном сокращении размеров инфаркта даже в тех случаях, когда их назначали после индукции ишемии [ Boast C.A., Gergard S.C. 1988 , Hasegawa Y., Fisher M. 1994 ].

В целом, доклинические экспериментальные исследования на животных разных видов продемонстрировали выраженные нейропротективные эффекты конкурентных и неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в виде достоверного и значительного уменьшения размеров зоны инфаркта в ткани мозга. Однако применение большинства из них в клинике оказалось невозможным из-за широкого спектра тяжелых побочных эффектов (общетоксических, психических, двигательных и др.). Побочные эффекты некоторых препаратов развивались при использовании малых и средних доз, до достижения в плазме крови уровня, достаточного для оказания нейропротективного действия. Продолжаются клинические испытания лишь двух, наименее токсичных, неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов: ремацемида и магнезии . Эффективность применения этих препаратов в первые часы после развития ишемического инсульта требует подтверждения в больших клинических группах.

Учитывая высокую токсичность блокаторов основных NMDA-рецепторных сайтов (глутаматного и фенциклидинового), были предприняты попытки селективной блокады NMDA-рецепторов путем воздействия на их модуляторные сайты: (полиаминовые и глициновые) [ Fisher M. 1997 , Fisher M. 1999 ].

Проведенные исследования выявили способность эндогенных полиаминов ( спермина и спермидина ) регулировать активность NMDA-рецепторов, способствуя их связыванию с неконкурентными антагонистами ( дизолципин, МК-801 ) и увеличивая ионные потоки, проходящие через NMDA-ассоциированные каналы, что подтвердило наличие полиаминового модуляторного сайта на NMDA-рецепторах [ Williams K., Romano C. 1991 ].

Cелективные блокаторы полиаминового и глицинового сайтов оказались более безопасными, чем конкурентные и неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов. Вместе с тем 3-я фаза клинических испытаний элипродила (блокатора полиаминового сайта) и GV-150526A (блокатора глицинового сайта) не подтвердила достоверной эффективности препарата для достижения значимой нейропротекции.

Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.

Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации. [1] Среди людей, применяющих их для духовного развития в контексте различных практик, NMDA-антагонисты могут считаться «энтеогенами».

Применение и действие Править

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией. [2] Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии, [3] а также при оперировании ожогов. [4] Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками. [5] Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства. [6]

Читайте также:  Армейский выход на турнике

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости. [7] Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы», [8] направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни, [9] причём догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль». [10] Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении. [11] Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении. [12] В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары, [13] кататония, [14] атаксия, [15] анестезия, [16] снижение способностей к обучению и нарушение памяти. [17]

NMDA-антагонисты метаболизируются печенью, [18] [19] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока. [20]

Нейротоксичность Править

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экпериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни». [21] [22] Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты, [23] этанол, [24] агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов, [25] и мусцимол. [26]

Возможное противодействие эксайтотоксичности Править

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни, [27] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения. [26] [24] Неблагобриятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы. [28] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов. [29]

Механизм действия Править

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Читайте также:  Анализ на витамин д3 в гемотесте

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов: конкурентные, блокирующие место связи рецептора с глутаматом, глициновые антагонисты, блокирующие глициновый сайт, неконкурентные — связывающиеся с аллостерическими сайтами, и неконкурентные, блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов Править

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

  • Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа. [30][31]
  • Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств. [32]
  • Декстрорфан — активный метаболит декстрометорфана. Запрещён к свободной продаже. [32][33]
  • Ибогаин — запрещенная субстанция. [34][33]
  • Кетамин — анестетик, психоактивное средство. [35]
  • Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов. [36]
  • Фенциклидин, запрещён. [33]
  • Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза. [37]
  • Тилетамин — анестезия животных.
  • Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения. [38] Терапия болезни Альцгеймера. [39]

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

  • Дизоцильпин (MK-801) — экспериментальный препарат. [40]
  • Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.
  • Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист. [41]
  • HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоидаHU-210, не имеющий психоактивных свойств каннабиоидов. [42]
  • 7-хлорокинуренат. [43]
  • DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота). [44]
  • Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека. [45]
  • 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
  • Лакозамид, протопип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете. [46]
  • AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота) [47]
  • APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат) [48]
  • CPPene ((3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота) [49]

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией. [2] Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии, [3] а также при оперировании ожогов. [4] Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками. [5] Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства. [6]

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости. [7] Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы», [8] направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни. [9] Догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль», [10] хотя, возможно, её психотомиметический эффект не ограничивается действием на NMDA-рецептор. [11] Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении. [12] Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении. [13] В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары, [14] кататония, [15] атаксия, [16] анестезия, [17] снижение способностей к обучению и нарушение памяти. [18] У животных длительный приём NMDA-антагонистов снижает экспрессию парвальбумина и ГАМК-синтезирующего фермента GAD67, что совпадает с изменениями, обнаруживаемыми посмертно в мозге людей, больных шизофренией. [19]

NMDA-антагонисты метаболизируются печенью, [20] [21] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока. [22]

Читайте также:  1000 Ккал сколько это еды

Нейротоксичность

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни» [23] [24] . Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты [25] , этанол [26] , агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов [27] и мусцимол [28] .

Возможное противодействие эксайтотоксичности

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни, [29] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения. [28] [26] Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы. [30] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов. [31]

Механизм действия

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:

конкурентные блокирующие место связи рецептора с глутаматом, глициновые антагонисты блокирующие глициновый сайт, неконкурентные — связывающиеся с аллостерическими сайтами, неконкурентные, блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

  • Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа. [32][33]
  • Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств. [34]
  • Декстрорфан — активный метаболит декстрометорфана. Запрещён к свободной продаже. [34][35]
  • Ибогаин — запрещенная субстанция. [35][36]
  • Кетамин — анестетик, психоактивное средство. [37]
  • Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов. [38]
  • Фенциклидин, запрещён. [35]
  • Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза. [39]
  • Тилетамин — анестезия животных.
  • Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения. [40] Терапия болезни Альцгеймера. [41]

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

  • Дизоцильпин (MK-801) — экспериментальный препарат. [42]
  • Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.
  • Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист. [43]
  • HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоидаHU-210, не имеющий психоактивных свойств каннабиоидов. [44]
  • 7-хлорокинуренат. [45]
  • DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота). [46]
  • Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека. [47]
  • 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
  • Лакозамид, протопип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете. [48]
  • AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота) [49]
  • APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат) [50]
  • CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота) [51]
Ссылка на основную публикацию
Анавар курс соло
Препарат Оксандролон, выпущенный SearleLaboratories в 1964 году, является искусственно синтезированным анаболическим андрогенным стероидом. В продаже он представлен под такими торговыми...
Акустическая травма уха симптомы
Акустическая травма (акутравма) – поражение внутреннего уха, вызванное одномоментным или постоянным воздействием чрезмерно сильного звука или шума. Основные симптомы острого...
Алан пиз как бросить курить
Меня зовут Андрей Колесников, я являюсь партнером Центра Аллена Карра в России. На период самоизоляции мы предлагаем пройти видеокурс со...
Анализ hpv что это
Многие связывают вирус папилломы человека с безобидными бородавками на коже рук, ступней или на других участках тела. С такой проблемой...
Adblock detector